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            透景生命 / HPV 检测技术资料 / 【HPV】知道真相的我科研做起来,HPV致癌机理渐行渐近

            【HPV】知道真相的我科研做起来,HPV致癌机理渐行渐近

            Tellgen
            2017-11-22 14:52:01  阅读量:7256
            上一期我们探讨了HPV阳性的恶性肿瘤中HPV整合的机制,在HPV整合的过程中,不仅会破坏病毒本身的基因组,宿主基因结构也会发生改变。这些基因的改变就有可能导致癌症的发生。
            以宫颈癌为例,HPV整合时破坏了E2基因的开放阅读框(ORF),导致E2基因表达受抑,从而失去对HPV两个重要的癌基因E6和E7的表达调控,抑制p53和pRB的功能,使得宿主细胞凋亡失控,诱导细胞无限增生,转向恶性。而在某些HPV阳性的恶性肿瘤中,如头颈部鳞癌,则并非所有的癌变样本中E6和E7基因的表达水平都会增加,这就意味着癌变的发生也有可能来自宿主基因的改变。本期主要讨论HPV整合后宿主基因的改变及其致癌机理。

            HPV整合后宿主抑癌基因失活
            当HPV整合事件发生时,病毒选择性地插入宿主基因中,同时伴随周期性的区域扩增、切除和重排,这些都会直接影响宿主基因(如图1)。宿主抑癌基因失活是病毒整合的结果之一,这可能是癌症发生的重要原因。

            图1 HPV整合后宿主基因的改变及致癌机理示意图

            Parfenov等人发现原发性HNSCC肿瘤样本中抑癌基因RAD51(DNA修复相关基因)表达产物失去原有功能。进一步研究发现,HPV病毒整合位于宿主RAD51基因的8号内含子中,整合后8号内含子中约42kb的区域与病毒插入序列同时扩增28倍,扩增后破坏了RAD51原有的转录本,导致表达的蛋白失去活性(如图2)。而Ojesina等人的研究同样发现多个宫颈癌样本中HPV16、HPV18和HPV52的整合位点也在RAD51基因中,病毒整合后RAD51基因表达产物失活,宿主基因组稳定性大大降低,从而促进癌症的发生发展。

            类似的功能失活的抑癌基因还有ETS2基因,虽然病毒整合后基因结构保持完整,拷贝数变化也不大,但整合位点附近的7号和8号外显子表达水平大幅下调,导致基因表达产物功能失活。这也是9号染色体上抑癌基因CD274功能失活的主要原因。

             
            图2 HPV基因组整合后抑癌基因RAD51失活机理示意图

            HPV整合可刺激宿主癌基因高表达
            HPV整合除了导致肿瘤抑制基因失活,还有一个重要的作用就是可刺激宿主癌基因高表达。一般通过两条路径,一条是HPV整合时插入点在宿主癌基因的上游,在进行区域扩增时会纳入邻近区域的癌基因,从而大幅提高癌基因表达。另外一条是病毒整合以后,宿主癌基因利用病毒的启动子增强表达(如图1)。

            癌基因NR4A2高表达就是其中的典型代表:该基因上游30Kb区域是HPV病毒的整合区,病毒基因及其邻近区域共75Kb为整合时的扩增区,而完整的NR4A2基因就在扩增区域中,因此当病毒在整合中扩增284倍时,NR4A2基因的表达水平也提高了284倍。有趣的是该肿瘤样本中病毒的E6和E7表达水平比较低,也就意味着宿主癌基因高表达同样是肿瘤发生的重要原因(如图3)。Ojesina等人在宫颈癌样本中也有类似发现:FOXE1、PIM1(舌癌细胞)和MY3(宫颈癌样本)等癌基因同样存在高表达现象。

             
            图3 癌基因NR4A2高表达机理示意图

            宿主染色体重排诱导癌症发生
            HPV的整合不仅会改变宿主基因的表达,还能影响染色体内外的基因重排,可导致重排的范围大大提高。染色体重排过程中涉及的基因可能出现丢失或者高表达,从而促进癌症的发生发展。

            Parfenov等人在HNSC C样本中发现HPV整合时,宿主的3号和13号染色体中整合位点邻近区域会发生重排(如图4)。重排过程中涉及的基因有3号染色体的TPRG1(肿瘤蛋白p63调节基因1)和TP63以及13号染色体的KLF5基因。研究发现在染色体重排过程中区域化扩增后,上述重排涉及的基因表达水平显著上升。这些基因中KLF5是调节细胞增殖的转录因子,可促进细胞的增殖;而TP63是鳞状细胞癌中重要的致癌基因,也是上皮细胞生长的转录因子,这两个基因的高表达都可能促进癌症的发展。尽管目前对TPRG1的功能研究尚不透彻,但该基因的高表达同样可能与癌症的发生发展相关。

             
            图4 HPV整合后染色体重排机理图示意图

            宿主甲基化模式改变同样是HPV整合所致
            除了以上3种主要的影响,HPV整合还能改变宿主基因的甲基化模式(如图5)。Parfenov发现在HPV整合与未整合的肿瘤样本中,宿主的甲基化模式差异显著。如肿瘤抑制基因BARX2和IRX4,及癌基因SIM2 和 CTSE的甲基化模式都发生了改变。虽然HPV整合如何影响宿主基因甲基化模式还需要更深入的研究,但宿主甲基化模式的改变同样可能是癌症发生发展的重要原因。


            图5 HPV整合后宿主甲基    化模式改变

            研究发现HPV的整合有利于肿瘤的发生发展,整合后的区域化扩增和删除不仅改变了宿主基因的转录模式,导致关键的抑癌基因缺失或表达产物失活,同时可刺激宿主癌基因高表达,影响宿主染色体的重排,改变宿主基因的甲基化模式,这些都可能成为癌症发生的原因。尽管我们对HPV整合可能的致癌机理有了一定了解,但距离临床应用还有很长的路要走。期待有一天能透彻了解HPV的致癌机理,为HPV阳性的恶性肿瘤寻找到新的治疗靶点。

            图文为Tellgen原创,欢迎转载,转载请注明出处,谢谢!




            参考文献:
            1、Ojesina A I, Lichtenstein L, Freeman S S, et al. Landscape of genomic alterations in cervical carcinomas[J]. Nature, 2014, 506(7488): 371-375.
            2、Rusan M, Li Y Y, Hammerman P S. Genomic Landscape of Human Papillomavirus–Associated Cancers[J]. Clinical Cancer Research, 2015, 21(9): 2009-2019.
            3、Parfenov M, Pedamallu C S, Gehlenborg N, et al. Characterization of HPV and host genome interactions in primary head and neck cancers[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014, 111(43): 15544-15549.

             
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